Scientifique
20/05/2021

L’ approche agnostique : des traitements indépendants de la localisation tumorale

Directeur de la recherche clinique au Centre de Lutte contre le Cancer Léon Bérard, à Lyon, le Dr David Pérol décrypte l’approche agnostique en cancérologie, cette nouvelle façon de cibler un traitement, fondée sur un paradigme différent de ceux qui avaient cours jusqu’à présent. Bien que probant, le procédé tarde pourtant à convaincre les autorités sanitaires.

Pouvez-vous, en préambule, préciser les contours de l’approche agnostique en cancérologie ?

Elle est le fruit des progrès en matière de diagnostic et de biologie moléculaire mais également d’une meilleure connaissance des mécanismes oncogénétiques de nombreux cancers, avec, à la clef, une identification de nouvelles cibles thérapeutiques. L’idée est que certains processus cancéreux (pathways) présentent en commun des mutations et des altérations potentiellement rares aboutissant à la constitution de sous-groupes de patients assez hétérogènes. Dès lors, il convient d’imaginer une recherche clinique sous forme d’études agnostiques ayant trait non pas à la localisation tumorale mais qui se focalisent sur des patients qui présentent le même profil moléculaire. En somme, le but est de mettre en évidence un effet thérapeutique sur des patients touchés par la même altération sur le plan génétique.

Le critère d’inclusion n’est donc pas la pathologie mais le fait d’avoir une mutation commune…

Tout à fait. L’idée est effectivement de travailler dans un cadre agnostique où l’attribution du traitement est indépendante de la localisation et de l’histologie tumorales. On privilégie plutôt le profil moléculaire, lequel conditionne la réponse au traitement de manière soit prépondérante, soit exclusive. Cela évite de passer par des plans expérimentaux de recherche et d’études cliniques classiques qui lient le traitement à la localisation tumorale et qui, surtout, se révèlent inadaptés parce que l’effet du traitement est trop faible et/ou trop vite dilué.

Concrètement, comment se traduit l’approche agnostique ?

Elle a déjà donné lieu à de nombreux essais, les plus connus étant les essais dits baskets dans lesquels le traitement expérimental vise un panier de maladies composé de multiples localisations tumorales et/ou sous-types tumoraux. En revanche, les patients, eux, étaient porteurs de la même altération, d’un profil moléculaire identique, encore une fois indépendant de leur propre histologie tumorale. 
Ainsi, les essais du programme d’accès sécurisé aux thérapies ciblées innovantes (AcSé), promus par l’Institut national du Cancer (INCa), visent, par exemple, à permettre à des patients caractérisés par une altération particulière du gène ALK de bénéficier d’une thérapie ciblée. Et ce, dans la mesure où cette altération est présente chez 4 à 5 % des personnes atteintes du cancer du poumon mais également chez d’autres souffrant de divers cancers. Autre illustration du propos, les mutations BRAF V600 qui constituaient une cible de l’une des premières thérapies ciblées contre le mélanome métastatique. Elles ont donné lieu à l’évaluation de traitements pour les patients présentant ladite mutation mais également, dans des proportions moindres, pour d’autres atteints de diverses pathologies tumorales - cancers du sein, du poumon, de l’ovaire - elles aussi marquées par la mutation BRAF V600.

Dans quelle mesure les patients peuvent-ils bénéficier de ces avancées ?

La difficulté est précisément de savoir comment valoriser l’accès au marché de ces médicaments. Les Autorisations de mises sur le marché (AMM) ont été obtenues par des laboratoires, en particulier aux États-Unis et en Europe. Pour ce qui est de la France, le problème n’est donc pas l’AMM mais l’obtention du remboursement. Or, la Commission de la transparence de la Haute autorité de santé (HAS) - laquelle a pour mission de déterminer le service médical rendu (qui permet de décider du remboursement) et son amélioration – aspire à valoriser ce service médical rendu. Dans ce cadre, il n’est pas aisé pour elle d’évaluer précisément le bénéfice de ces molécules puisque celui-ci n’est pas homogène et est indépendant du site tumoral. C’est, par exemple, le cas pour des molécules destinées à des patients présentant une tumeur rare caractérisée par une fusion du gène NTRK. A ses yeux, les indications de ces molécules sont trop hétérogènes au sein d’un même essai clinique en ce qui concerne la localisation tumorale visée. C’est pourquoi elle se retrouve en difficulté lorsqu’il s’agit d’appréhender comme il convient le bénéfice thérapeutique en situation avancée ou métastatique. Si bien que pour la Commission, dans la logique qui est la sienne, cela n’est pas suffisant pour justifier le remboursement et ce, même à titre probatoire en attendant des données de confirmation.

Soit, mais que préconise-t-elle pour sortir de l’ornière ?

La Commission souhaiterait que l’on procède à une validation type tumoral par type tumoral, ce qui serait souvent trop complexe. Elle préconise des essais contrôlés et randomisés pour chaque type d’anomalie afin de bien vérifier, à chaque fois, l’effet de la molécule administrée. Le problème est, tout d’abord, qu’il est parfois compliqué, sur le plan éthique, de procéder à de tels essais de validation auprès de patients présentant des altérations très graves en leur disant qu’ils ont une chance sur deux, dans un essai randomisé, de se voir administrer la molécule. Laquelle a pourtant permis d’obtenir des réponses tumorales (réduction de la taille des tumeurs) de manière fréquente dans les essais initiaux. Je rappelle qu’il s’agit là de maladies à pronostic sévère. Sans compter la difficulté de réunir des cohortes suffisamment conséquentes dans la mesure où il s’agit d’anomalies beaucoup trop rares et de types tumoraux trop hétérogènes pour cela. C’est précisément pour cette raison que l’on regroupe, lors des essais cliniques, des patients présentant des anomalies rares et identiques quelle que soit la localisation de leur pathologie cancéreuse. Ainsi, dans le cadre des essais thérapeutiques, les industriels ont pu déjà rassembler les résultats de l’efficacité de molécules ciblant différentes tumeurs qui présentaient la même altération moléculaire. Il est arrivé que pour plusieurs molécules, le résultat global soit probant avec des taux de réponse tumorale élevés et donc des ralentissements spectaculaires de la progression de la tumeur. Ce qui compte, c’est que l’effet thérapeutique soit reproductible d’une tumeur à l’autre, ce qui pourrait être confirmé par la suite en évaluant l’effet de ces traitements en routine clinique (études dites en « vie réelle »).

Ces nouveaux médicaments sont commercialisés mais en France ils ne sont pas remboursés.

Exactement. Actuellement, la seule possibilité d’avoir recours en France à ces molécules qui n’ont pas obtenu le « sésame » de la HAS réside dans le cadre d’essais thérapeutiques. Nous essayons, au sein de différents CHU et centres de lutte contre le cancer, de faire changer les choses pour que les tutelles accordent un remboursement au moins à titre probatoire à ces médicaments quand il s’agit de pathologies rares comme c’est le cas ici. Nous pensons qu’il convient d’accorder le remboursement de ces molécules, quitte à le réévaluer, par la suite, après avoir demandé aux laboratoires de collecter des données de vie réelle afin de valider ou non ces prises en charge thérapeutiques.

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Établi en septembre 2022