CLDN18.2 appartient à la famille des claudines, des protéines impliquées dans les jonctions serrées entre cellules épithéliales¹. Ces jonctions participent à la cohésion des cellules au sein des muqueuses, notamment dans l’estomac. « La claudine est connue depuis un certain temps. Cette protéine située entre les cellules participe à leur cohésion et au fait que celles situées en particulier au niveau de l’estomac, sont bien jointes entre elles », résume le Pr Michel Ducreux, oncologue médical à Gustave Roussy.
Dans un tissu gastrique sain, les cellules sont organisées et l’expression de CLDN18.2 est moins accessible. Lorsque le cancer se développe, cette architecture devient plus anarchique. Dans un sous-groupe de cancers gastriques, la protéine peut alors être davantage exposée à la surface des cellules tumorales^1,2. « Cette claudine est surexprimée par les cellules cancéreuses alors qu’elle l’est moins sur les tissus sains », explique le spécialiste. Elle reste toutefois présente dans l’estomac sain, ce qui contribue à expliquer certaines toxicités digestives.

Le principe thérapeutique repose sur un anticorps monoclonal dirigé contre CLDN18.2 Une fois fixé à la cellule tumorale, il contribue à renforcer l'action antitumorale de la chimiothérapie ². Cette classe thérapeutique s'inscrit dans le traitement de première ligne des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction gastro-cesophagienne localement avancés non résécables ou métastatiques, HER2 négatifs, chez des patients dont la tumeur exprime CLDN18.2 Elle est administrée avec une chimiothérapie associant une fluoropyrimidine et un sel de platine².

Cette place en première ligne impose une recherche précoce de CLDN18.2. Le test n’a pas d’indication dans les formes localisées opérables, mais il doit être demandé dès le début du parcours en situation avancée non résécable ou métastatique^2,4. La stratégie de médecine personnalisée associe désormais plusieurs marqueurs : HER2, les scores utilisés pour l’immunothérapie, le statut MSI/dMMR (MicroSatellite Instability/deficient MisMatch Repair) selon les cas, et CLDN18.2^2,4. « Sur un cancer gastrique métastatique, il faut être à l’ère de la médecine personnalisée. Il faut rechercher HER2, réaliser les scores pour l’immunothérapie, et il faut un score d’expression de la claudine dès le début », insiste le Pr Ducreux.

L’immunohistochimie permet d’évaluer l’expression membranaire de CLDN18.2 sur le tissu tumoral⁴. Plusieurs points doivent être anticipés : qualité du prélèvement, quantité de cellules tumorales analysables, hétérogénéité d’expression, seuil de positivité et délai de rendu^1,4. Si la situation clinique impose de débuter rapidement, une première cure de chimiothérapie seule peut parfois être administrée, avec ajout secondaire de l’anticorps anti-CLDN18.2 une fois le résultat disponible, si le profil tumoral le justifie.
Sur le plan clinique, les essais ont montré un bénéfice en survie sans progression et en survie globale chez les patients sélectionnés². « Les études sont franchement significatives, avec une amélioration de la survie globale de plusieurs mois », rapporte le Pr Ducreux. Il nuance toutefois : « Ce ne sont pas des gains colossaux, mais cela améliore nettement la vie des malades. » Il s’agit donc d’une avancée réelle dans un sous-groupe défini par biomarqueur.

La toxicité la plus caractéristique est digestive. Les nausées et vomissements peuvent être marqués, surtout au début du traitement^2,3. Le mécanisme est cohérent avec la biologie de la cible : CLDN18.2 est aussi présente dans l’estomac sain^1,4.
Cette toxicité peut entraîner une déshydratation, des troubles hydro-électrolytiques, une altération de l’état général, voire un report de cure^2,3. La prévention repose donc sur une stratégie antiémétique proactive. « Ce sont souvent les premières cures qui sont les plus dures », indique le Pr Ducreux. Les classes utilisées sont celles déjà connues en oncologie, notamment les antagonistes des récepteurs 5-HT3, les antagonistes NK1 et, selon les protocoles, d’autres traitements de soutien³. « Il ne faut pas hésiter à mettre en place très tôt des schémas renforcés d’antiémétiques, ajoute-t-il. Il faut être très actif sur le versant prévention. Ensuite, on peut alléger si cela se passe bien. »
Certains profils justifient une vigilance accrue : patients dénutris, vomissements avant traitement, perte pondérale rapide, carcinose péritonéale, obstacle digestif partiel, troubles ioniques, fonction rénale fragile, âge avancé ou altération de l’état général^2,3. Les consignes remises au patient doivent être précises : contacter l’équipe en cas de vomissements répétés, impossibilité de boire, vertiges, baisse des urines ou aggravation rapide de la fatigue.
Pour les pharmaciens hospitaliers, le rôle porte sur la connaissance de la population cible, la validation des modalités de préparation, la gestion des effets indésirables attendus et l’optimisation des traitements de support. « Le pharmacien doit connaître cette classe, ses effets secondaires et la population spécifique à laquelle elle est destinée », résume le Pr Ducreux. Les interactions médicamenteuses ne semblent pas constituer le principal enjeu, compte tenu de la nature d’anticorps monoclonal de cette classe. En revanche, la sécurisation du protocole, la cohérence de la prémédication, la traçabilité du statut CLDN18.2, l’hydratation, les critères de report ou d’interruption et l’information du patient relèvent pleinement du circuit hospitalier^2,3.
La recherche reste active autour de CLDN18.2, notamment avec les anticorps conjugués, qui associent un anticorps dirigé contre CLDN18.2 à une molécule cytotoxique⁵. Les CAR-T cells anti-CLDN18.2 font aussi l’objet de travaux dans les cancers digestifs avancés, mais cette approche reste spécialisée et en développement⁶.