Principe et fonctionnement

Les anticorps bispécifiques sont des anticorps monoclonaux issus de la biotechnologie, qui présentent la particularité de pouvoir se lier à deux antigènes différents. Utilisés en oncologie, ils peuvent d'une part se fixer sur les lymphocytes T cytotoxiques via le récepteur CD3 et d'autre part sur les récepteurs spécifiques de cellules tumorales, par exemple le récepteur CD19 dans le cas du lymphome ou le récepteur BCMA dans le cas du myélome.  « Cette particularité favorise le rapprochement des deux types cellulaires. Une synapse immunologique va alors se créer entre la cellule tumorale et le lymphocyte T et entraîner leur activation. Ces derniers libèrent des cytokines et des enzymes cytotoxiques - perforines et granzymes - pour aboutir à l’apoptose de la cellule tumorale cible », résume le Dr Marie Kroemer, praticien hospitalier au CHU de Besançon.

Utilisation dans les hémopathies

Ces anticorps ayant une double spécificité, sont indiqués dans la prise en charge de cancers hématologiques - leucémie, myélome, lymphome - avec des résultats significatifs : « la réaction immunologique qu’ils induisent est très rapide et efficace, ce qui explique leur attractivité, surtout pour les patients ayant des progressions rapides de la maladie », témoigne le Pr Mohamad Mohty, professeur d'hématologie et chef du département d'hématologie et de thérapie cellulaire à l'hôpital Saint-Antoine (AP-HP). Ils présentent en plus l’avantage d’être rapidement disponibles, contrairement aux CAR-T cells qui nécessitent plusieurs semaines de fabrication. « C’est un vrai tournant dans l’histoire de la prise en charge des cancers », s’enthousiasme l’hématologue.

Efficaces en monothérapie ou utilisés en association avec d’autres traitements, «  ls interviennent lorsque d’autres lignes de traitement ont échoué et, sur avis d’une réunion de concertation pluridisciplinaire », décrit le Dr Kroemer. Plusieurs molécules sont disponibles, pour certaines en accès précoce¹, pour la prise en charge des myélomes multiples, des lymphomes diffus à grandes cellules B, ou les leucémies aiguës lymphoblastiques.

L’administration

Contrairement aux CAR-T cells, qui sont des traitements personnalisés pour un patient et nécessitent une fabrication à la carte, donc un délai d’administration, les anticorps bispécifiques, traitements à prise fixe, sont immédiatement disponibles. Ils sont le plus souvent administrés par injection sous-cutanée, ce qui les rend encore plus faciles d’accès.

« Trois types de complications peuvent néanmoins survenir, prévient le Pr Mohty. Tout d’abord, un syndrome de relargage des cytokines, de mieux en mieux maîtrisé depuis que l’on procède à un schéma d’escalade de dose. Il peut éventuellement être traité avec un corticoïde et un immunosuppresseur, un anticorps monoclonal qui bloque l’action de certains récepteurs de cytokines. On retrouve aussi parfois une neurotoxicité dont on ne connaît pas bien la physiopathologie. Elle est heureusement rare et peu sévère. Enfin, des complications infectieuses peuvent survenir du fait d’infections opportunistes. Il semble qu’elles soient d’ailleurs plus fréquentes lorsque l’on cible le récepteur BCMA. » « Le fait de cibler certains antigènes spécifiques de cellules immunitaires conduit à une lymphopénie, que l’on corrige en donnant des immunoglobulines polyvalentes au patient », ajoute le Dr Kroemer. On complète la prise en charge avec des traitements antibiotiques, antiviraux et antifongiques qui visent à prévenir les complications infectieuses².

Anticorps bispécifiques disponibles : exemples pour le myélome multiple

• Deux anticorps bispécifiques ont pour cible à la fois les lymphocytes T via leur récepteur CD3 et les plasmocytes tumoraux exprimant le récepteur BCMA. Ils sont indiqués chez les patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire ayant reçu au moins trois traitements antérieurs, incluant un agent immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.
  L’étude de phase II MagnetismMM-3³, à laquelle le Pr Mohty a participé, a montré que le taux de réponse objective était de 61 % des patients avec des effets prolongés dans le temps (taux de maladie résiduelle négative chez les patients en réponse complète égal à 89,7 %).
• Un anticorps bispécifique⁴ a pour cible les lymphocytes via le récepteur CD3 et les plasmocytes tumoraux via le récepteur GPRC5D.
• Un anticorps bispécifique⁵ a pour cible les lymphocytes via le récepteur CD3 et les plasmocytes tumoraux via le récepteur FcRH5.

Si ces anticorps bispécifiques trouvent pour le moment un maximum de leurs indications dans la prise en charge des hémopathies malignes, des essais cliniques sont menés dans la prise en charge de tumeurs solides (par exemple prostate ou ovaire)⁵.

Références :

1. L’accès précoce est un dispositif qui permet à des patients en impasse thérapeutique de bénéficier à titre exceptionnel et temporaire, de certains médicaments non autorisés dans une indication thérapeutique précise, comme le définit la HAS. Ces médicaments peuvent avoir une AMM pour cette indication, mais pas encore une admission au remboursement. 
2. Characteristics and incidence of infections in patients with multiple myeloma treated by bispecific antibodies: a national retrospective study. Clin Microbiol Infect. (2024) ; volume 30 (6) : p.764-771. 
3. Elranatamab in relapsed or refractory multiple myeloma : phase 2 MagnetisMM-3 trial results. Nature Medicine (2023), volume 29, p.2259–2267
4. Talquetamab, a T-Cell-Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma. NEJM (2022), 387(24):2232-2244.
5. CAMMA 2: A phase I/II trial evaluating the efficacy and safety of cevostamab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) who have triple-class refractory disease and have received a prior anti-B-cell maturation antigen (BCMA) agent. Journal of Clinical Oncology (2023), 41 (16) suppl.
6. https://www.gustaveroussy.fr/fr/cset-3793 et https://www.gustaveroussy.fr/fr/cset-3725