Les anticorps conjugués (ADC pour Antibody-Drug Conjugates) représentent aujourd’hui une classe thérapeutique particulièrement prometteuse en oncologie ciblée. Ces molécules combinent la spécificité d’un anticorps monoclonal dirigé contre un antigène tumoral à la puissance d’un agent cytotoxique. Cette combinaison de deux thérapies déjà utilisée dans le cadre du cancer – les anticorps monoclonaux et les chimiothérapies – est rendue possible par la présence d’un linker, sorte de verrou qui relie le cytotoxique à l’anticorps et le libère une fois la cible atteinte. Cette approche permet de concentrer l’effet anticancéreux dans les cellules malignes tout en limitant la toxicité sur les tissus sains.

Un anticorps conjugué est structuré autour de trois éléments principaux : l’anticorps monoclonal, le linker et le cytotoxique — chacun jouant un rôle déterminant sur l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de la molécule¹. 

• L’anticorps : il remplit la fonction de ciblage en dirigeant l’ADC vers la cellule cancéreuse, par reconnaissance de l’antigène tumoral. Ce ciblage permet l’internalisation sélective de l’ADC par la cellule tumoral².

• Le linker : il fait le pont moléculaire entre l’anticorps et le cytotoxique. Sa chimie est cruciale car elle conditionne la stabilité de l’ADC en circulation et la libération du cytotoxique une fois dans la cellule cible. On en distingue de deux types : 
  • les linkers clivables : conçus pour être décomposés dans la cellule (endosome, lysosome) en fonction du pH (acidité des lysosomes) ou des enzymes (comme certaines protéases, la cathepsine)³. 
  • les linkers non clivables : ils ne sont pas influencés par l’environnement cellulaire (pH, enzyme) et libèrent donc leur charge cytotoxique après la dégradation complète de l’anticorps⁴. 

• Le cytotoxique : il s’agit de la molécule qui va induire l’apoptose de la cellule cancéreuse. 
  Il existe trois classes de cytotoxiques couramment utilisés dans les ADC⁵:
  • Les poisons du fuseau (également appelés inhibiteurs de microtubules). Ces cytotoxiques agissent sur les microtubules, structures essentielles du fuseau mitotique pendant la division cellulaire. Ils bloquent le processus de division cellulaire en empêchant la formation du fuseau⁶. 
  • Les agents intercalants de l’ADN. Ils se positionnent sur le double-brin d’ADN et modifie sa structure, ce qui le rend impropre à la réplication et à la transcription, car l’ADN polymérase et l’ARN polymérase ne peuvent plus avancer normalement sur les brins⁷. 
  • Les inhibiteurs de topoisomérases. Ils se lient au complexe formé par l’ADN et les topoisomérases et empêchent ces dernières de religuer les brins d’ADN qu’elles ont temporairement coupé, ce qui entraîne l’accumulation de cassures dans l’ADN. Cela bloque alors la réplication et la transcription⁸.

• Il est possible de fixer sur chaque anticorps plus ou moins de molécules cytotoxiques : c’est ce que l’on appelle le Drug-to-Antibody ratio (DAR). Ce DAR représente le nombre moyen de molécules cytotoxiques par anticorps (un DAR 4 signifie qu’il y a 4 molécules cytotoxiques par anticorps). Il s’agit d’un paramètre-clé dans le fonctionnement des ADC⁹.
  • Un DAR élevé signifie que l’ADC délivre plus de cytotoxique à la cellule cible : le potentiel d’efficacité est donc plus élevé. A contrario, cela peut rendre l’ADC plus instable, entraînant plus de risques d’effets indésirables. 
  • Un DAR 1 réduit l’hydrophobicité, améliore la stabilité du sérum et conduit à une pharmacocinétique plus prévisible et a un meilleur profil de tolérance.  
  • L’équilibre tient donc dans un DAR suffisamment élevé pour être efficace, sans induire d’effets indésirables¹⁰. 

• Effet by-stander : les ADC avec linkers clivables libèrent généralement leur cytotoxique après internalisation dans la cellule-cible. Ce cytotoxique peut parfois ressortir de la cellule - avec ses propriétés lipophiles, il peut traverser la membrane cellulaire - et se diffuser dans le micro-environnement tumoral, ce qui peut permettre d’atteindre des cellules tumorales qui n’exprimeraient pas ou peu l’antigène cible¹¹. 
  
  • Il s’agit d’un atout dans certains cancers (cancer du sein HER2-low) pour cibler toute la tumeur malgré son hétérogénéité.
  • Mais cela présente des risques pour les tissus sains adjacents.
  • En fonction de la structure de l’ADC, du type de linker (qui va rendre possible ou non un effet by-stander) et du DAR, le profil d’effets indésirables peut évoluer, il est donc crucial de surveiller ces derniers¹².

Les ADC sont utilisés dans le traitement de cancers exprimant des cibles spécifiques à la surface des cellules tumorales.

• Le cancer du sein :
  • le trastuzumab emtansine pour le cancer du sein HER2 positif¹³ ;
  • le trastuzumab deruxtecan sur le cancer HER2 positif et pour le cancer du sein HER2-low (dont les cellules expriment peu le récepteur). Dans ce cas, c’est l’effet by-stander qui confère l’efficacité au traitement¹⁴ ;
  • le sacituzumab govitecan pour le cancer du sein triple négatif ¹⁵ ;
  • un nouvel essai avec le patritumab deruxtecan (ciblant HER3) a montré (étude ICARUS-BREAST 01)¹⁶ des réponses tumorales durables chez plus de la moitié des patientes avec cancer du sein métastatique HER2-négatif, offrant une nouvelle option thérapeutique dans ce sous-groupe de patient.

• Le cancer urothélial, avec l’enfortumab vedotin¹⁷.

• Les cancers gynécologiques (ovaires) avec le mirvetuximab soravtansine¹⁸.

• Le cancer du poumon non à petites cellules, présentant une mutation HER2 avec le trastuzumab deruxtecan (étude Destiny-Lung¹⁹).

• Les hémopathies malignes, avec le gemtuzumab ozogamicine (leucémie aiguë myéloïde²⁰) et le brentuximab vedotin²¹ (lymphomes).

Une fois préparée, la suspension d’ADC doit être administrée rapidement (moins de 24 heures). Des procédures de préparation, de conditionnement et de manipulation garantissent la sécurité et l’efficacité thérapeutique^22,23,24.

Les ADC représentent aujourd’hui l’une des approches les plus sophistiquées et prometteuses en thérapie ciblée oncologique, offrant ainsi une nouvelle option thérapeutique à certains cancers difficiles à traiter. Cependant, des défis persistent : instabilité de certains linkers, hétérogénéité des ADC (contrôle du DAR), pharmacocinétique, effets indésirables hors cible et résistance tumorale²⁵. 

Merci au Dr Abdelmalek Bendjama, pharmacien assistant hospitalo-universitaire, Service pharmacie de l’Institut public de cancérologie Strauss Europe (Strasbourg).