Avec la collaboration du Dr Marine Fidelle, pharmacienne, chercheuse (INSERM U1015) au sein du Centre de lutte contre le cancer Gustave Roussy et du Dr David Dombrowicz, directeur de recherche (INSERM U1011) à l’Institut Pasteur de Lille.

Le GDF15 est produit par les fibroblastes, les hépatocytes, les macrophages (il était d’ailleurs initialement appelé MIC1 pour Macrophage inhibitory cytokine-1), les cellules endothéliales et certaines cellules tumorales. Cette cytokine est exprimée dans des tissus comme le foie, le cœur, les reins et le tissu adipeux, surtout dans des situations de stress métabolique ou oxydatif et des situations d’inflammation¹.

Le GDF15 se fixe sur un récepteur, le GFRAL (GDNF family receptor alpha-like), qui se situe exclusivement dans le tronc cérébral (rhombencéphale), zone dont certaines parties participent à la régulation sensorielle liée à l’alimentation, notamment via le goût³.
Cette fixation de GDF15 sur le GFRAL induit l’activation de voies intracellulaires via un corécepteur (RET, une tyrosine kinase) dans le tronc cérébral, conduisant un signal vers les circuits régulateurs de l’appétit et du comportement alimentaire⁴.

Le GDF15 est une cytokine de stress : ses niveaux augmentent en cas d’inflammation⁵.
Par son mécanisme d’action au sein du tronc cérébral, le GDF15 possède des propriétés potentiellement anorexigènes qui peuvent induire une perte de poids³ mais aussi influencer la sensibilité à l’insuline⁶ ou encore le métabolisme lipidique⁷.

• Dans la prise en charge des troubles métaboliques et l’obésité
  Plusieurs pistes sont à l’étude pour exploiter le potentiel du GDF15 dans le métabolisme, la régulation de la prise de poids et le traitement de l’obésité⁸.
  • Voie GDF15–GFRAL et régulation de l’appétit
    La stimulation pharmacologique de la voie GDF15–GFRAL pourrait réduire l’appétit et la consommation alimentaire, favorisant ainsi une perte de poids chez les patients obèses ou en surpoids. Cette approche repose sur l’activation du récepteur GFRAL, exprimé exclusivement dans le tronc cérébral, par le ligand GDF15 ou par des agonistes synthétiques ciblant ce récepteur^3,9.
  • Régulation physiologique du GDF15  
    Chez l’animal et l’homme, les niveaux de GDF15 augmentent principalement en réponse au stress métabolique, caractérisé par l’infiltration de macrophages dans le tissu adipeux, entre autres, ou au stress hépatique associé à l’obésité et à la stéatose hépatique (Metabolic Dysfunction Associated Steatohepatitis MASH)². Des observations suggèrent également une légère élévation lors de régimes hypocaloriques¹⁰, ce qui pourrait refléter un rôle modulateur du GDF15 dans l’équilibre énergétique, bien que ce ne soit pas son mécanisme physiologique principal.
  • Études précliniques sur les agonistes de GFRAL
    Des agonistes de GFRAL sont actuellement étudiés pour leur potentiel anti-obésité³. Cependant, les études chez la souris montrent que l’élimination génétique de GDF15, seule ou combinée à celle d’autres facteurs tels que FGF21, entraîne seulement une réduction modeste de la prise de poids¹¹. Ces résultats suggèrent que, bien que la voie GDF15–GFRAL ait un effet anorexigène, elle ne constitue pas le seul déterminant de la perte de poids et que d’autres mécanismes métaboliques compensatoires existent. 

GDF15 n’est donc probablement pas un régulateur indispensable de la prise de poids, ce qui tempère l’enthousiasme quant à son potentiel anti-obésité.

• Dans la cachexie et le cancer
  Le GDF15 est fréquemment surexprimé dans le cancer et contribue à la cachexie, un état d’amaigrissement extrême, en induisant une anorexie, et entraînant une perte de masse corporelle. À ce titre, il constitue un biomarqueur de la gravité et de la progression tumorale et une cible thérapeutique pour limiter la cachexie. Les patients cachectiques montrent par ailleurs une moindre réceptivité à certaines thérapies, notamment les immunothérapies^12,13.
  •  Interventions thérapeutiques ciblant le GDF15
    Des essais cliniques utilisant un anticorps neutralisant le GDF15 (ponsegromab) ont mis en évidence qu’il permettait une prise de poids significative sur 12 semaines chez des patients cancéreux cachectiques présentant des niveaux élevés de GDF15^14,15.
  • GDF15 et modulation de la réponse immunitaire tumorale
    Le GDF15 influence également le microenvironnement tumoral en réduisant l’infiltration des lymphocytes T et en altérant leur activation et leur fonction, ce qui limite la surveillance et l’élimination des cellules tumorales^16,17. La neutralisation du GDF15 pourrait lever cette immunosuppression, restaurer l’infiltration et l’activité des lymphocytes T, et améliorer la réponse aux immunothérapies, notamment aux inhibiteurs des points de contrôle immunitaires.

Ainsi, le GDF15 jouerait un double rôle délétère chez les patients atteints de cancer : il induirait une perte de poids conduisant à la cachexie, ce qui les rendrait plus vulnérables, donc moins tolérants aux traitements. Mais il aurait en outre un impact sur la progression du cancer en diminuant l’efficacité de la réponse immunitaire induite par les thérapies.

Le GDF15 conserve un intérêt majeur dans le cancer, où il représente à la fois un biomarqueur et une cible thérapeutique prometteuse pour limiter la cachexie et améliorer la réponse aux traitements. En revanche, son potentiel dans le traitement de l’obésité apparaît plus limité : les études récentes sont moins nombreuses et les résultats restent modestes, surtout face à l’émergence de nouvelles stratégies pharmacologiques comme les analogues du GLP-1. Ainsi, si le GDF15 pourrait trouver sa place dans la prise en charge des patients oncologiques, son impact sur le métabolisme et la perte de poids chez l’obèse semble aujourd’hui restreint.