Les rythmes circadiens exercent une influence sur le fonctionnement de l’organisme et peuvent avoir un impact sur le développement voire l’aggravation de certaines maladies, dont le cancer², les maladies cardiovasculaires, neurologiques ou encore les pathologies immunitaires et inflammatoires. La découverte des mécanismes moléculaires expliquant cette régulation a été récompensée en 2017 par le prix Nobel de médecine, décerné à trois scientifiques américains (Hall, Rosbash et Young)³. D’un point de vue physiologique, il a été démontré que les rythmes circadiens régulent de nombreuses fonctions biologiques (prolifération cellulaire, réparation de l’ADN, etc.) mais aussi la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de certains traitements⁴. « Dans le cas des thérapies anticancéreuses, notamment pour certaines chimiothérapies, on utilise les rythmes circadiens pour maximiser l’efficacité du traitement, comme avec l’administration du 5-fluoro-uracile dans le cancer colorectal, décrit le Dr Thierry Landré. Mais concernant les immunothérapies, l’heure d’administration n’a jamais été directement évaluée, même si plusieurs études, très hétérogènes, suggèrent que ce paramètre pourrait améliorer l’efficacité de certains traitements, notamment des inhibiteurs de points de contrôle », poursuit le pharmacien. C’est donc pour aller plus loin dans cette hypothèse qu’une méta-analyse compilant les résultats de plusieurs études a été menée.

Cette méta-analyse a porté sur 13 études rétrospectives rassemblant un total de 1663 patients sur l’ensemble des continents, atteints de différents cancers [cancer du poumon non à petites cellules (47 %), carcinome rénal (24 %), mélanome (20 %), cancer urothélial (5 %) et carcinome de l’œsophage (4 %)] et traités par une immunothérapie (anti-PD1 ou anti-PDL1, parfois couplé à un anti-CTLA4). Dans chacune de ces études, l’heure d’administration était renseignée plus ou moins clairement, conditionnée par la logistique hospitalière, la disponibilité des patients et des praticiens, ainsi que l’état clinique des patients. « Les résultats sont clairement en faveur d’une administration le matin, à la fois pour la survie sans progression mais aussi pour la survie globale, et ce, quel que soit le type de cancer observé », résume le Dr Landré.
Pour expliquer cette observation, il avance une hypothèse : « la durée de vie des immunothérapies est très longue, de l’ordre de 3 à 4 semaines. Comment, dès lors, un produit qui perdure aussi longtemps dans l’organisme peut-il avoir un effet différent selon qu’on le perfuse le matin ou l’après-midi ? La réponse est à chercher du côté des rythmes circadiens des cellules immunitaires^5,6. On observe une prolifération des lymphocytes T le matin, avec probablement une expression accrue de PD1. Il est envisageable que l’injection de l’immunothérapie le matin conduise à une saturation maximale des récepteurs présents sur les lymphocytes T, ce qui rend l’efficacité optimale à ce moment de la journée ».
Pour valider les résultats observés dans la méta-analyse, des études randomisées avec administration des traitements à différents moments de la journée sont nécessaires. Et les premiers résultats commencent à émerger : au dernier congrès de l’American society of clinical oncology (ASCO), qui s’est tenu à Chicago début juin, une étude randomisée⁷ menée sur 210 patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules a montré une survie sans progression de 13 mois pour le groupe traité le matin contre 6,5 mois pour le groupe ayant reçu le traitement l’après-midi. « C’est une véritable révolution, car on parle de doubler la survie sans progression du patient uniquement en modifiant l’heure d’administration de l’immunothérapie », s’enthousiasme le Dr Landré. Un PHRC mené par une équipe française, baptisé IMMUNOTIME⁸, est en cours sur une cohorte multicentrique de patients atteints de cancers métastasiques du poumon. Une troisième étude, menée outre-Atlantique porte sur le mélanome⁹.

Si l’influence des rythmes circadiens sur l’efficacité des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire tend à se confirmer en faveur d’une administration matinale, les pratiques cliniques pourraient s’en trouver bouleversées sans coût supplémentaire, avec un réel bénéfice pour le patient en termes de qualité de vie et de gain en survie.
L’heure de l’administration des traitements pourrait devenir un paramètre thérapeutique clé : « cela demandera nécessairement de la coordination en amont entre les prescripteurs oncologues et les pharmaciens pour préparer les traitements, la veille, voire deux ou trois jours avant compte tenu de la stabilité des traitements, pour pouvoir administrer les injections à chaque patient avant le début d’après-midi », précise le Dr Landré. Sans oublier que cette pratique requiert également un nombre de lits suffisant ainsi que des infirmiers en nombre.
Ce changement de paradigme pourrait s’accompagner d’une autre révolution attendue : l’arrivée sur le marché d’immunothérapies administrées par voie sous-cutanée¹⁰, ce qui pourrait même faire entrer l’immunothérapie dans le cadre de l’hospitalisation à domicile (HAD). Ces évolutions laissent entrevoir un tournant majeur dans les pratiques oncologiques, porté par la convergence entre innovation thérapeutique, personnalisation des soins et adaptation aux rythmes biologiques.