Avec le Pr Bernard Do, PU-PH, Chef du département de pharmacie, et le Pr Lambros Tselikas, PU-PH, radiologue interventionnel, à Gustave Roussy (Villejuif).

Historiquement, le développement des thérapies anticancéreuses, et en particulier des immunothérapies, s'est concentré sur la voie systémique. Pourtant, administrer un traitement par voie intraveineuse expose l'ensemble de l'organisme à des molécules hautement actives, ce qui engendre des limites biologiques et cliniques majeures. C'est face à ce constat que s'est développée la recherche sur les administrations locales, et plus particulièrement la voie intra-tumorale¹. Cette approche repose sur l’expertise de la radiologie interventionnelle, indispensable pour guider le geste par imagerie et cibler le cœur de la tumeur².

Cette approche répond à trois objectifs : 

1. L'optimisation de l'efficacité pharmacologique : l’injection directe dans la tumeur permet une biodisponibilité maximale au cœur de la tumeur et de l’environnement tumoral.
2. La réduction drastique de la toxicité systémique : en limitant la distribution du traitement au-delà du site d’administration, les effets indésirables sur les tissus sains sont limités. À titre d’exemple, l’injection d'anti-CTLA-4 en intra-tumoral, associé à un anti-PD-1 systémique, a mis en évidence une toxicité sévère immuno-induite divisée par trois comparativement au protocole intraveineux³. 
3. La soutenabilité médico-économique : la voie locale permet d'obtenir une efficacité équivalente avec des doses de principes actifs nettement inférieures, un levier majeur pour l'accessibilité des thérapies innovantes à l'ensemble de la population. 

Qui plus est, l’injection intra-tumorale induit un mécanisme d’éducation du système immunitaire. En déplétant les cellules immunosuppressives³ et en activant les cellules immunitaires antitumorales directement au cœur de la lésion, le traitement leur apprend à reconnaître les antigènes tumoraux spécifiques. Ces cellules peuvent ensuite recirculer et induire des réponses à distance sur des métastases non injectées. La tumeur injectée sert ainsi de propre vaccin au patient⁴.

Le paysage des voies d'administration en oncologie évolue à plusieurs vitesses, entre les modalités déjà ancrées dans la routine hospitalière et les approches en cours d'évaluation clinique. 

Les standards actuels

• La voie sous-cutanée lente

Elle tend à s’imposer pour plusieurs inhibiteurs de points de contrôle (anti-PD1, anti-PDL1). Bien qu'elle nécessite une injection lente de 5 à 10 minutes, son impact sur la réduction de l'occupation des lits en hôpital de jour (HDJ) est considérable, favorisant grandement le développement de l'hospitalisation à domicile (HAD).

• La voie orale^5,6

Déployée pour les inhibiteurs de tyrosine kinase, elle offre une autonomie totale au patient. Elle représente toutefois un défi pour la coordination ville-hôpital. La PUI y joue un rôle central via des entretiens d'éducation thérapeutique pour surveiller l'observance et la toxicité.

• Les voies locorégionales 

Les administrations intrapéritonéales^7,8 et intrathécales (notamment pour contourner la barrière hémato-encéphalique en cas de métastases leptoméningées) font déjà partie de l'arsenal thérapeutique maîtrisé pour certaines chimiothérapies et anticorps monoclonaux. 

Les voies en cours de développement et d'exploration

Pour les lésions difficiles d'accès ou les organes fragiles, de nouvelles modalités sont testées au-delà de la voie intratumorale percutané décrite auparavant :

• la voie endoscopique (guidée par fibroscopie pour les tumeurs profondes thoraciques ou abdominale) ;
• la voie intra-artérielle⁹ (acheminement par micro-cathéter directement dans l'artère nourricière de la tumeur, par exemple pour le carcinome hépatocellulaire afin d'éviter les risques de saignement) ;
• enfin la voie inhalée, qui demeure au stade des balbutiements précliniques pour le ciblage pulmonaire direct.

Modifier la voie d'administration revient réglementairement et scientifiquement à créer un nouveau médicament : le profil de sécurité, la pharmacocinétique et la stabilité doivent être entièrement réévalués.
Le principal obstacle de la voie intra-tumorale est la clairance rapide du produit. Si le principe actif s'échappe trop vite dans la circulation, le temps d'exposition est insuffisant. La recherche se focalise donc sur le développement de plateformes de libération prolongée⁹. Des émulsions de Pickering associant huile iodée et nanoparticules permettent à la fois de visualiser en temps réel la diffusion du produit sous imagerie (scanner ou échographie) et d’assurer un relargage progressif et stable du médicament sur une période pouvant aller jusqu'à quatre semaines. Pour le patient, cela se traduit par une exposition stable sans effet de pic (diminuant la toxicité) et évite la répétition d'actes invasifs d'injection.
Ces formulations innovantes, qui associent agents de contraste et nanoparticules pour une libération prolongée, ouvrent la voie à une intégration plus poussée des technologies de pointe à l'hôpital. Cependant, face à l'émergence de ces nouvelles perspectives, il convient de distinguer les nanomédicaments déjà pleinement intégrés à la pratique hospitalière, tels que les liposomes ou encore les nanoparticules d'albumine, des nanoparticules activables ou ciblées. Ces dernières ne représentent pour le moment qu’une promesse scientifique pour la recherche translationnelle.

L'avènement de ces modalités d'administration modifie en profondeur la gestion des pharmacies hospitalières. La cohabitation d'une même molécule déclinée sous des voies différentes impose une étanchéité absolue des flux, sécurisée par une traçabilité informatique rigoureuse et un étiquetage ultra-spécifique pour écarter tout risque d'erreur. Par ailleurs, l'utilisation de micro-doses oblige la PUI à optimiser la gestion et la stabilité thermique des reliquats de flacons à très haut coût afin de permettre leur réutilisation sûre. Enfin, cette complexification logistique s'accentue avec l'arrivée des CAR-T et des Médicaments de Thérapie Innovante (MTI) qui exigent une maîtrise stricte de la cryoconservation et des protocoles de secours (back-up).

À long terme, l’avenir de l'oncologie résidera dans la convergence entre le médicament, les données numériques et des dispositifs implantables connectés capables d'ajuster la délivrance thérapeutique en temps réel. Cette personnalisation absolue ne se limitera plus à la seule biologie tumorale, mais s'adaptera finement aux barrières physiques de l'organe et aux caractéristiques physiologiques propres de chaque patient.