Le système HLA est le nom donné au complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) chez l’homme. Présent chez tous les vertébrés, ce CMH représente l’ensemble des molécules de surface cellulaire qui présentent aux lymphocytes T des antigènes (sous la forme de peptides) issus de protéines normales, anormales ou de microorganismes. En déterminant la diversité des peptides susceptibles d’être présentés aux lymphocytes T, il détient un rôle majeur dans la surveillance immunitaire des infections et des cancers.
Les gènes codant le HLA sont situés sur le chromosome 6 ; ils sont ainsi transmis en bloc par les parents. Chaque individu hérite d’un groupe d’allèles (l’haplotype) du père et un de la mère. Le système HLA est hautement polymorphe (plusieurs gènes et des milliers d’allèles différents), ce qui rend chaque combinaison de gènes unique.

On distingue trois grandes classes dans le système HLA, dont deux sont utilisées en clinique :

• Le système HLA de classe I, exprimé à la surface des cellules nucléées, présente les peptides intracellulaires aux lymphocytes T cytotoxiques (CD8⁺). Il se subdivise en trois loci principaux : HLA-A, HLA-B et HLA-C. Pour chaque locus, les différents allèles sont nommés selon une nomenclature internationale : le premier nombre correspond au groupe allélique partageant des caractéristiques antigéniques communes (par exemple A*02), et le second identifie la variante moléculaire précise au sein de ce groupe (par exemple A*02:01).

• Le système HLA de classe II est principalement exprimé par les cellules présentatrices d’antigène et présente des peptides extracellulaires aux lymphocytes T auxiliaires (CD4⁺). Il comprend trois locus majeurs (HLA-DR, HLA-DQ et HLA-DP) dont les allèles suivent la même nomenclature internationale. 

En nomenclature internationale, un typage HLA se définit par exemple comme HLA-A*02:01, où A correspond au locus de classe I, 02 au groupe allélique et 01 la variante allélique.

• Les premières tentatives de typage HLA, utilisé notamment pour la compatibilité lors des greffes, reposaient sur des méthodes sérologiques, qui s’appuyaient sur la détection d’anticorps se liant aux molécules HLA. Cependant, cette approche est limitée par la faible résolution du typage sérologique et la fréquence élevée des allèles HLA dans la population humaine. 
• Au cours des dernières décennies, les progrès de la biologie moléculaire (PCR ou polymerase chain reaction) et de la génomique ont révolutionné la précision du typage HLA, permettant une compatibilité plus précise et plus complète entre donneurs et receveurs, contribuant ainsi grandement à améliorer la sécurité et la faisabilité de la greffe allogénique de cellules hématopoïétiques ces dernières années. 
• Aujourd'hui, le typage HLA est généralement réalisé par séquençage de nouvelle génération (NGS ou next-generation sequencing) à haut débit, ce qui permet un typage sans ambiguïté et à haute résolution².

Le typage HLA a initialement été développé dans le contexte de la transplantation d’organes afin de limiter les réactions immunologiques allogéniques de type rejet dans le cadre des greffes d’organe solide ou maladie du greffon contre l’hôte dans le cadre de la greffe de cellules hématopoïétiques. En identifiant la compatibilité entre donneur et receveur, le système HLA s’est imposé comme un déterminant majeur de succès thérapeutique en matière de transplantation.
Avec l’essor de l’immunothérapie, l’utilisation du typage HLA s’est progressivement étendue au domaine de l’oncologie. En effet, les molécules HLA, en particulier celles de classe I, conditionnent la présentation des peptides tumoraux aux lymphocytes T cytotoxiques, étape indispensable à la reconnaissance et à l’élimination des cellules cancéreuses. Le typage HLA permet ainsi d’identifier les patients susceptibles de bénéficier de stratégies thérapeutiques dépendantes de la présentation antigénique, telles que les vaccins anticancéreux, des protéines de fusion bispécifiques ciblant un complexe peptide-CMH (TCR soluble), des thérapies cellulaires autologues dont celles comprenant certains récepteurs T modifiés (TCR-transgéniques (TCR-T)) et allogéniques. L’efficacité de ces traitements repose sur la restriction HLA spécifique de l’antigène ciblé. Cette notion de restriction implique que l’immunothérapie ne sera efficace que chez des patients avec un type particulier de HLA. Dans ce contexte, le typage HLA devient un biomarqueur permettant de sélectionner les patients, d’optimiser la reconnaissance immunitaire tumorale et de maximiser la probabilité de réponse à certaines immunothérapies anticancéreuses.

Plusieurs thérapies émergentes en oncologie reposent sur une interaction étroite entre les antigènes tumoraux et le système HLA. C’est notamment le cas des thérapies par lymphocytes T exprimant un TCR spécifique d’un antigène tumoral, des TCR solubles bispécifiques recrutant les lymphocytes T, ou encore de certaines thérapies cellulaires allogéniques dirigées contre des antigènes viraux associés aux cancers. Dans chacune de ces approches, la reconnaissance de la cible dépend de sa présentation par une molécule HLA déterminée, imposant un typage HLA préalable du patient.
Cette dépendance au HLA se retrouve également dans le développement de vaccins peptidiques anticancéreux, conçus pour stimuler une réponse lymphocytaire T contre des peptides tumoraux présentés par des molécules du CMH de classe I ou II.
Ces nouvelles stratégies illustrent ainsi l’évolution du rôle du typage HLA en oncologie. Historiquement essentiel en transplantation, il devient désormais, pour certaines thérapies ciblées, un véritable critère d’éligibilité au traitement.

De nombreuses thérapies actuellement disponibles ciblent des antigènes présentés par HLA-A*02, l’allèle le plus fréquent dans les populations caucasiennes. Cette restriction HLA crée un risque d’iniquité d’accès pour d’autres populations. Cette réalité méthodologique n’est toutefois pas arbitraire, elle découle de la nécessité méthodologique de démontrer l’efficacité clinique d’un sous-groupe homogène avant d’étendre le développement à d’autres typages HLA. Aujourd’hui, des travaux préliminaires réalisés chez la souris explorent la piste des thérapies multi-HLA³.