Scientifique
24/06/2021

Les thérapies ciblées ont changé le paradigme des cancers du poumon

Les thérapies ciblées ont modifié de manière importante la prise en charge du cancer du poumon (2). Pour amplifier leurs effets, la recherche de nouvelles molécules et le développement du diagnostic restent des leviers cruciaux.

Depuis une quinzaine d’années, une nouvelle famille de traitements modifie profondément la prise en charge du cancer du poumon : les thérapies ciblées. Ces médicaments doivent leur nom à leur mécanisme d’action. Contrairement aux chimiothérapies conventionnelles, elles ne visent pas simplement les processus de multiplication des cellules mais des mécanismes biologiques propres aux tumeurs. Comme elles ciblent des voies de prolifération spécifiques des tumeurs, « elles sont en conséquence responsables de moins d’effets secondaires », précise le Dr William Greenwood, responsable médical en charge des cancers thoraciques chez Roche France.
Alors que les cancers du poumon non à petites cellules métastatiques - la forme histologique la plus fréquente de cancer du poumon (85 % des cas) - présentaient des survies à 5 ans sous les 5 % avec les chimiothérapies conventionnelles (1), on observe désormais, chez les patients éligibles à l’approche ciblée, des taux de survies à 5 ans supérieures à 50%. Cette évolution thérapeutique a profondément changé le paradigme de soin des patients (2).

Une fonte tumorale

Pour le cancer du poumon non à petites cellules, plusieurs voies ont été efficaces. La première cible à avoir été identifiée est un récepteur de facteur de croissance appelé EGFR (pour Epidermal Growth Factor Receptor). Elle concerne de 10 à 40 % des patients présentant un cancer non à petites cellules, avec des variations selon les origines ethniques (3). Muté, ce gène entraîne la cancérisation des cellules en produisant une activation non contrôlée des voies de prolifération cellulaire, de la survie cellulaire malgré une génétique fragilisée, de l’invasion des tissus et de l’angiogenèse, c’est-à-dire la construction d’un réseau de vaisseaux sanguins pour alimenter la croissance tumorale. Les thérapies ciblées contre ce gène muté agissent sur ces différents mécanismes pathologiques. 
D’autres approches ciblent par exemple une large mutation dit « réarrangement », d’un gène codant une protéine kinase : l’ALK. « Normalement, cette protéine n’est exprimée que dans les neurones durant le développement, explique le Dr Greenwood. Mais chez certaines tumeurs, le gène est réarrangé, ce qui produit une protéine anormale, activée en permanence. Cela conduit à la prolifération incontrôlée de ces cellules tumorales. » 
D’autres anomalies ont été identifiées dans les cancers du poumon comme dans les gènes BRAF, KRAS, TP53, mTOR, ROS1, ERB 2/3, MET, FGFR1,2,3 ou RET. Il s’agit de gènes impliqués dans la voie de signalisation de la prolifération, de la survie cellulaire ou dans d’autres processus biologiques essentiels comme la réponse au stress oxydatif ou le cycle cellulaire.
Les tumeurs concernées par ces mutations sont caractérisées par une forte homogénéité des cellules qui les constituent. Elles sont dominées par un mécanisme de prolifération pathologique. Cette particularité biologique constitue un avantage du point de vue thérapeutique, assurant le plus souvent la fonte rapide des tumeurs sous les effets des thérapies ciblées. 
Mais, après quelques semaines ou mois selon les patients, les médecins observent des résistances au traitement. Ce retour de la progression tumorale peut être dû à des mutations minoritaires au sein de la tumeur initiale ou à la formation de mutations secondaires. Ce phénomène d’échappement au traitement conduit les médecins à changer le traitement prescrit et, de manière plus large, à poursuivre la recherche thérapeutique(4), (5).

Rechercher l’actionnable

Pour développer de telles approches, les biologistes doivent découvrir des mutations dites actionnables, c’est-à-dire des anomalies spécifiques des cellules tumorales sur lesquelles une molécule peut agir. Il faut donc à la fois avoir identifié le mécanisme pathologique impliqué et disposer d’un médicament capable de contrer cette anomalie. « Actuellement seuls 30 % des cancers du poumon présentent une mutation actionnable », indique le Dr Greenwood. Il existe donc un fort potentiel de recherche afin de développer des solutions thérapeutiques pour les autres patients. Suffira-t-il de trouver une thérapie ciblée ? « Les autres cancers sont souvent caractérisés par un très grand nombre d’altérations moléculaires et pour certaines tumeurs les voies d’échappement sont trop nombreuses », complète le Dr Greenwood.  C’est le cas des cancers du poumon à petites cellules. Chez ces tumeurs d’origine neuroendocrine, le métabolisme cancéreux se déploie à travers de multiples mécanismes biologiques. Une attaque ciblée ne permet donc pas de le contenir simplement. Plusieurs approches ciblées sont en cours d’évaluation clinique mais aucune ne bénéficie d’autorisation de mise sur le marché. 
La bonne prescription de ces thérapies dépend du diagnostic moléculaire de la tumeur. Ces mutations ne sont pas présentes dans le génome du patient mais uniquement dans les cellules de la tumeur ou de ses métastases. Il est donc essentiel que les patients souffrant de cancer du poumon bénéficient d’une biopsie à partir de laquelle un diagnostic moléculaire pourra être effectué. Si les principales mutations sont systématiquement recherchées, des questions de coûts et d’organisation des tests empêchent parfois les patients d’obtenir une recherche de toutes les mutations actionnables, même les plus rares. Si à l’échelle d’une population, la recherche d’une mutation très rare peut sembler peu pertinente, ne pas l’identifier constitue une perte de chance considérable pour le patient qui la porte. Cela l’exclut de la thérapie ciblée associée. Au-delà du développement de nouveaux médicaments, l’élargissement des panels de tests moléculaires pour tous les patients constitue donc un levier important pour garantir la même qualité de soin à tous.
A travers le monde, le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer, avec 1,6 million de morts chaque année (2). Les progrès dans le domaine ont des conséquences importantes.

Sources :
(1) MJ Horner et al., SEER Cancer statistics review, 1975-2006, National Cancer Institute. Bethesda, MD.
(2) RS Herbst et al., Nature, 2018, 553: 446-454.
(3) FR Hirsch et al., Lancet, 2017, 389: 299-311.
(4)  https://www.franceculture.fr/emissions/la-methode-scientifique/la-methode-scientifique-emission-du-lundi-28-octobre-2019
(5)  https://www.fondation-arc.org/cancer/cancer-poumon/traitement-cancer

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Établi en septembre 2022